-
Lecanemab
Die Kurzbeschreibung fasst die Angaben der Fachinformationen zusammen.
Name des Produkts1
- LEQEMBI (100mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung)
Zulassung
Die EU-Kommission erteilt Lecanemab am 15. April 2025 mit folgenden Auflagen die Zulassung.
- Die Applikation von Lecanemab ist nur im Rahmen eines „Controlled Access Programs (CAP)“ in akkreditierten Zentren möglich. Diese Zentren sind erfahren in Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Krankheit, haben Zugang zum MRT und verfügen über qualifiziertes medizinisches Fachpersonal für die Infusion.
- Sämtliche Patienten, denen Lecanemab verordnet werden soll, müssen im CAP registriert werden.
- Patienten, die mit Lecanemab behandelt werden, müssen einen Patientenpass erhalten und über die Risiken von Lecanemab informiert werden.
Indikation1
- Erwachsene mit leichten kognitiven Störungen oder leichter Demenz mit nachgewiesener Alzheimer-Pathologie (per Liquor oder PET). Patienten müssen ApoE ε4-Nichtträger oder heterozygote ApoE ε4-Träger sein (Bestimmung mit validiertem Test vor Therapiebeginn).
Kontraindikation1
- Aktuelles cMRT (nicht älter als 6 Monate)
- Hinweise auf cerebrale Amyloidangiopathie (CAA)
- > 4 Mikroblutungen (Ø ≤ 1 cm)
- ≥ 1 superfizielle Siderose
- ≥ 1 vasogenes Ödem
- signifikante cerebrale Mirkoangiopathie
- Hinweise auf cerebrale Amyloidangiopathie (CAA)
- Therapie mit Antikoagulanzien
- Patienten mit nicht adäquat kontrollierten Blutungsstörungen
- ApoE ε4-Homozygotie
- Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff / einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
Vorsicht bei Verabreichung von Antithrombotika1
Das Risiko für intrazerebrale Hämorrhagien kann erhöht sein.
- Antikoagulanzien sind kontraindiziert.1
- Die Anwendung von Thrombolytika ist zu vermeiden, außer bei unmittelbar lebensbedrohlichen Indikationen ohne alternative Therapie.1
- Die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmer ist zulässig.1
- Die duale Thrombozytenaggregationshemmung ist keine absolute Kontraindikation aber eine Nutzen-Risiko Abwägung2
Dosierung1
Lecanemab
10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht als Infusion (Dauer ca. 1 Stunde) einmal alle 2 Wochen
Infusionsmonitoring1
- Bei der ersten Infusion ist der Patient nach Abschluss der Infusion etwa 2,5 Stunden lang auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen zu überwachen.
Klinisches Monitoring1
- Überprüfung der kognitiven Funktionen und Beurteilung der klinischen Symptome etwa alle 6 Monate zur Beurteilung des Krankheitsstadium bzw. der Wirksamkeit von Lecanemab.
ARIA1
- Lecanemap kann ARIA auslösen (ARIA = Amyloid Related Imaging Abnormalities)
- ARIA verlaufen üblicherweise asymptomatisch, mögliche Symptome umfassen Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehstörungen, Schwindelgefühl, Übelkeit und Gangstörungen (selten Krampfanfall und Status epilepticus). Darüber hinaus können fokale neurologische Defizite auftreten.
- Empfehlungen für Monitoring von ARIA und Maßnahmen bei Patienten mit ARIA sind im Folgenden zusammengefasst.
MRT-Monitoring1
- MRT vor Behandlungsbeginn, nicht älter als 6 Monate
- MRT vor der 3., 5., 7. und 14. Infusion (T2*/Gradientenecho, DWI, FLAIR)
- Anschließend jährliche MRT-Kontrolle oder bei Auftreten neuer Fokalneurologie
- Bei ARIA-Symptomen sind eine klinische Beurteilung und eine MRT durchzuführen.
ARIA-E1
ARIA-E-Klassifizierung und Vorgehen bei Hinweisen auf ARIA-E1
MRT-Klassifizierung des Schweregradesa (FLAIR-Hyperintensität)
Leicht
ARIA-E beschränkt auf Sulcus und/oder Kortex/Subkortex der weißen Substanz an einer Stelle <5 cm
Moderat
5 bis 10 cm in der größten Einzelausdehnung oder mehr als eine betroffene Stelle, die jeweils <10 cm misst
Schwer
>10 cm mit begleitender gyraler Schwellung und Verstreichen der Sulci, ≥ 1 separate/unabhängige Stelle der Beteiligung
Vorgehen bei Hinweisen auf ARIA-E
- Asymptomatische/radiologisch leichte Fälle:
Fortsetzung der Dosierung nach klinischem Ermessen möglich. Bei Fortsetzung der Therapie, verstärkte klinische und MRT-Überwachung. Erneuter MRT-Scan nach 1 – 2 Monaten um zu überprüfen, ob die ARIA-E abgeklungen ist (wenn Symptome vorhanden sind, auch früher). - Asymptomatisch moderat/schwer oder symptomatisch leicht/moderat/schwere Fälle:
Aussetzen der Behandlung bis zur Auflösung der ARIA-E und die Symptome, sofern vorhanden, abgeklungen sind. Zur Beurteilung erneute MRT 2 bis 4 Monate nach Erstidentifikation von ARIA-E. Wiederaufnahme der Dosierung nach klinischem Ermessen.
ARIA-H1
ARIA-H-Klassifizierung und Vorgehen bei Hinweisen auf ARIA-H1
MRT-Klassifizierung des Schweregradesa
Anzahl neuauftretender Mikroblutungen
- Leicht: ≤ 4
- Moderat: 5 bis 9
- Schwer: ≥ 10
Superfizielle Siderose
- Leicht: 1 Fokusbereich
- Moderat: 2 Fokusbereiche
- Schwer: > 2 Fokusbereiche
Vorgehen bei ARIA-H
- Asymptomatische/radiologisch leichte Fälle:
Fortsetzung der Dosierung nach klinischem Ermessen möglich. - Symptomatische leichte/moderate oder radiologisch moderate Fälle:
Dosisunterbrechung. Zur Beurteilung erneute MRT 2 bis 4 Monate nach Erstidentifikation von ARIA-H. Bei radiologischer Stabilisierung und eventuell vorhandene Symptome abklingen, ist eine Wiederaufnahme der Dosierung nach klinischem Ermessen möglich. - Asymptomatische schwer oder symptomatisch schwere Fälle:
Dauerhaftes Absetzen der Therapie - Intrazerebrale Blutung > 1 cm:
Dauerhaftes Absetzen der Therapie
Dauer der Therapie1
- Intravenöse Applikation alle 14 Tage
- Überprüfung alle 6 Monate der kognitiven Funktion und Beurteilung der klinischen Symptome.
- Die Behandlung mit Lecanemab sollte beendet werden, wenn eine Progression zu einer moderaten Alzheimer-Krankheit stattgefunden hat. Die Einschätzung liegt beim behandelnden Arzt.
Weiterführende Informationen zu Lecanemab
Lecanemab (Leqembi®) ist ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper der Immunglobulinklasse G1 (IgG1) (monoclonal antibody, mAb). Lecanemab richtet sich gegen aggregierte lösliche und unlösliche Formen von Amyloid-Beta und reduziert Amyloid-Beta-Plaques.1
Indiziert ist Lecanemab für die Behandlung erwachsener Patienten mit einer klinischen Diagnose einer leichten kognitiven Störung und leichter Demenz aufgrund der Alzheimer-Krankheit mit nachgewiesener Alzheimer-Pathologie (via Liquor oder PET). Patienten müssen Apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4)-Heterozygoten oder Nicht-Träger sein.1 Die Kontraindikationen sind in der Checkliste aufgelistet.1
Die Behandlung mit Lecanemab muss abgesetzt werden, wenn der Patient eine mittelschwere Alzheimer-Krankheit entwickelt.1
Zusammenfassung der Zulassungsstudie
Studiendesign
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lecanemab wurde in einer doppelblinden, placebo-kontrollierten, 18-Monate dauernde Phase 3 Studie (Clarity AD) untersucht.2 In diese Studie wurden 1795 Patienten im Alter von 50–90 Jahre mit früher symptomatischer Alzheimer Erkrankung (leichte kognitive Störungen oder leichte Demenz aufgrund einer Alzheimer Erkrankung) und mit nachgewiesener Evidenz von Amyloid (im Liquor oder mittels Positronen-Emissions-Tomographie [PET] nachgewiesen), eingeschlossen. Zudem wiesen alle Teilnehmer eine objektive Beeinträchtigung des episodischen Gedächtnisses auf. Die objektive Beeinträchtigung wurde durch mindestens eine Standardabweichung unter dem altersbereinigten Mittelwert der Wechsler Memory Scale IV-Logical Memory II angezeigt.2
Die Patienten erhielten nach 1:1-Randomisierung entweder Lecanemab intravenös (10 mg pro Kilogramm Körpergewicht) alle 2 Wochen oder entsprechende Placebo-Infusionen für 18 Monate. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Punktzahl auf dem Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) gegenüber dem Ausgangswert nach 18 Monaten. Der CDR-SB beurteilt sowohl kognitive als auch funktionelle Funktionen, der Scorebereich beträgt 0 bis 18, wobei höhere Punktzahlen eine stärkere Beeinträchtigung anzeigen. Sekundäre Endpunkte inkludierten Amyloid- und Tau-Messungen in der PET und weitere Skalen zur Beurteilung von Kognition und Alltagfunktionen, darunter die Alzheimer-Krankheit Bewertungsskala mit 14 Aufgaben (ADAS-Cog14), der Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS) oder die Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living Scale (ADCS-ADL-MCI-ADL) für Patienten mit leichten kognitiven Störtungen.2
Resultate
Von den 1795 randomisierten Teilnehmern (Medianes Alter 72 Jahre) schlossen 1486 (83 %) die Studie ab. Die Studie demonstrierte klinische Wirksamkeit im primären Endpunkt und fast allen sekundären Endpunkten – mit Ausnahme eines fehlenden Effekts auf Neurofilamentleichtketten (NfL) im Liquor.2 Für die Studienresultate der gesamten Studienkohorte verweisen wir auf die Originalpublikation.2
Die folgenden Resultate beziehen sich auf die indizierte Population (ApoE ε4-Heterozygoten oder Nicht-Träger). Gemäss Fachinformation sind das 1521 Patienten (757 in der Lecanemab-Gruppe; 764 in der Placebo-Gruppe).1 Der Effekt war in der Gesamtpopulation und in der auf die indizierte Population beschränkten Patientengruppe vergleichbar.1
In der indizierten Population lag der CDR-SB bei Studienbeginn in beiden Gruppen bei etwa 3,2. Die adjustierte mittlere Veränderung des CDR-SB-Scores nach 18 Monaten gegenüber dem Ausgangswert betrug 1,217 in der Lecanemab-Gruppe und 1,752 in der Placebo-Gruppe (Differenz: –0,535; 95 % Konfidenzintervall [CI]: –0,778 bis –0,293).1 Beim ADAS-Cog14 Score betrug die Differenz -1,512 (95% CI: -2,486 bis -0,538) und beim ADCS MCI-ADL 1,936 (05% CI 1,029 bis 2,844) zugunsten von Lecanemab gegenüber Placebo aus.1
In der indizierten Population waren die häufigsten Nebenwirkungen von Lecanemab infusionsbedingte Reaktion (26 %), Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien mit Hämosiderinablagerungen/Hämorraghen (ARIA-H) (13 %), Kopfschmerzen (11 %) und ARIA mit Ödemen/Effusionen (ARIA-E) (9 %).
Infusionsbedingte Reaktionen und ARIA werden in Kommentaren unter Monitoring und Applikation detaillierter besprochen.besprochen.
Voraussetzungen zur Anwendung von Lecanemab (Leqembi®)1
Die Applikation von Lecanemab ist nur im Rahmen eines „Controlled Access Programs (CAP)“ in akkreditierten Zentren möglich.
Vor der Behandlung
- Bestätigung der Amyloid-beta (Aβ)-Pathologie. Die Bestätigung erfolgt durch eine Liquor-Analyse (CSF), eine Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder eine gleichwertige validierte Methode.1
- Bestimmung des ApoE ε4-Status mittels validierten Tests vor Therapiebeginn um das Risiko der Entwicklung von ARIA zu ermitteln. Vor der Testung sollten die Patienten angemessen beraten werden und ihre Zustimmung erteilen.1
Patienten, die mit Lecanemab behandelt werden, müssen einen Patientenpass erhalten und über die Risiken von Lecanemab informiert werden.1
Dosierung und Infusion1
Die empfohlene Dosis für Lecanemab (Leqembi®) beträgt 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht als intravenöse (IV) Infusion über etwa eine Stunde, einmal alle 2 Wochen.
Die Zubereitung erfolgt von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen:
- Die Dosis, das benötigte Gesamtvolumen der Lecanemab-Lösung und die Anzahl der benötigten Ampullen auf der Grundlage des tatsächlichen Körpergewichts des Patienten sind zu berechnen.
- Jede Durchstechflasche enthält eine Lecanemab-Konzentration von 100 mg/ml
- Erhältlich sind Durchstechflaschen mit 5 ml (500 mg/5 ml) bzw. mit 2 mL (200 mg/2 ml) Inhalt.
Beispiel:
Die Dosis für eine Person mit 70 kg Körpergewicht beträgt 700 mg, d.h. der Inhalt einer 5 ml und einer 2 ml Durchstechflasche wird benötigt.
- Das erforderliche Volumen an Lecanemab ist aus der/den Durchstechflasche(n) zu entnehmen und zu 250 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke zu geben.
- Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Lecanemab-Lösung wird vorsichtig umgedreht, um die Lösung vollständig zu mischen. Nicht schütteln. Vor der Infusion ist die verdünnte Lecanemab-Lösung auf Raumtemperatur zu bringen.
Verabreichung der Infusionslösung1
- Das gesamte Lecanemab-Volumen wird intravenös über einen Zeitraum von ca. 1 Stunde durch eine Infusionsleitung mit einem endständigen 0,2 Mikron Inline-Filter mit geringer Proteinbindung infundiert.
- Die Infusionsleitung spülen, um sicherzustellen, dass das gesamte Lecanemab verabreicht wird.
- Bei der ersten Infusion ist der Patient nach Abschluss der Infusion etwa 2,5 Stunden lang auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen zu überwachen.
Monitoring während der Infusion / infusionsbedingte Reaktionen1,4
Während der Infusion (bei der ersten Infusion bis etwa 2,5 Stunden nach Abschluss der Infusion) müssen Patienten auf Anzeichen oder Symptome einer infusionsbedingten Reaktion überwacht werden.
- Typische infusionsbedingten Reaktionen sind Fieber und grippeähnliche Symptome (Schüttelfrost, allgemeine Schmerzen, Zittern und Gelenkschmerzen), Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bluthochdruck, Müdigkeit, Schwindel, Verwirrtheit und Sauerstoffentsättigung.
- Treten infusionsbedingte Reaktionen auf, sollte die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion abgebrochen werden. Je nach klinischer Indikation ist eine geeignete Therapie zu verabreichen.
- Eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum, Paracetamol/nicht-steroidales Antirheumatikum oder einem Kortikosteroid ist bei der nachfolgenden Verabreichung zu erwägen.1
Kommentar: Infusionsbedingte Reaktionen in der CLARITY AD Studie
In der Phase 3 Studie (Clarity AD) wurden infusionsbedingte Reaktionen bei 26,4 % der Teilnehmer in der Lecanemab-Gruppe beobachtet (versus 7,4 % in der Placebo-Gruppe). Die meisten infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mittelschwer (Grad 1 oder 2, 96 %) und traten bei der ersten Dosis auf (75 %). Bei 1,2 % der Patienten waren die infusionsbedingten Reaktionen schwerwiegend.2
Insgesamt nahmen 56 % der Teilnehmer keine vorbeugenden Medikamente (z. B. nichtsteroidale Entzündungshemmer, Antihistaminika oder Glukokortikoide) gegen infusionsbedingte Reaktionen ein. Von denjenigen, die bei nachfolgenden Dosen vorbeugende Medikamente einnahmen, traten bei 63 % keine weiteren Reaktionen auf.2
Pharmakokinetik
Lecanemab wird pro kg Körpergewicht dosiert.1
Nieren- und Leberfunktionsstörungen hatten keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lecanemab und es gibt keine Hinweise, dass Alter, Geschlecht oder Ethnie die Pharmakokinetik von Lecanemab relevant beeinflussen.1
Aufgrund seines Eliminationsmechanismus ist nicht zu erwarten, dass Lecanemab Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln verursacht oder dafür anfällig ist.1 Die gleichzeitige Anwendung symptomatischer Behandlungen der Alzheimer-Krankheit hatte keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Lecanemab oder die Art oder Häufigkeit unerwünschter Ereignisse.1
Monitoring und Maßnahmen unter Therapie
Überprüfung des Stadiums der Demenz
Lecanemab ist indiziert für die Behandlung leichter kognitiver Beeinträchtigungen und leichter Demenz aufgrund der Alzheimer-Krankheit bei erwachsenen Patienten. Entwickelt der Patient eine mittelschwere Alzheimer-Krankheit, sollte die Therapie abgesetzt werden.1
ARIA: Patientenmonitoring
Patienten, die mit Lecanemab behandelt werden, können amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA) wie ARIA mit Ödemen/Effusionen (ARIA-E) und ARIA mit Hämosiderinablagerungen/Hämorraghe (ARIA-H) entwickeln. Sie müssen entsprechend sorgfältig überwacht werden.1
Die Angaben zum klinischen und MRT-Monitoring bzw. zur MRT-Klassifizierung des radiographischen Schweregrades und zum Vorgehen bei Hinweisen auf ARIA sind in der Checkliste zusammengefasst.1
Wichtige Hinweise:
- Sollte in Erwägung gezogen werden, Lecanemab bei Patienten anzuwenden, die Faktoren aufweisen, welche auf ein erhöhtes Risiko für intrazerebrale Blutungen hindeuten, ist Vorsicht geboten.1
- Bei Patienten, die während der Behandlung mit Lecanemab eine intrazerebrale Blutung mit einem Durchmesser von > 1 cm entwickeln, ist die Therapie dauerhaft abzusetzen.1
Kommentar: Inzidenz und Klassifizierung von ARIA in der CLARITY AD Studie (indizierte Population)1
In der CLARITY AD Studie wurden 898 Patienten mit Lecanemab und 897 mit Placebo behandelt.
Die indizierte Population der CLARITY AD Studie (ApoE ε4-Heterozygoten oder Nicht-Träger) umfasst für diese Analyse 757 Patienten, die mit Lecanemab und 764 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.1
ARIA-E:
Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien mit Ödemen/Effusionen (ARIA-E) traten bei 9 % (67/757) der Teilnehmer unter Lecanemab und bei 1 % (10/764) unter Placebo auf.1 Die meisten ARIA-E mit Lecanemab wurden, basierend auf MRT-Kriterien, als leicht bis mittelschwer klassifiziert, waren asymptomatisch und traten in den ersten drei Monaten der Behandlungsperiode auf. Bei 64% (43/67) der Patienten waren die MRT-Anomalien innerhalb von 12 Wochen nach ihrer Entdeckung abgeklungen und bei 87 % (58/67) nach 17 Wochen. Alle in der Lecanemab-Gruppe festgestellten ARIA-E (67/67) klangen wieder ab, verglichen mit 80 % (8/10) der Patienten unter Placebo.1 Insgesamt hatten 2 % (12/757) der Teilnehmer in der Lecanemab-Gruppe eine symptomatische ARIA-E; die bericht eten Symptome waren Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Schwindelgefühl und Übelkeit. Darüber hinaus traten fokale neurologische Defizite auf.1 Bei 14 % (8/59) der Patienten, die die Behandlung mit Lecanemab fortsetzten, traten ARIA-E erneut auf.1
ARIA-H:
Die Inzidenz von ARIA wie Mikroblutungen und Hämosiderinablagerungen (ARIA-H) war 13% (98/764) der Patienten unter Lecanemab gegenüber 7 % unter Placebo (52/757).1 Die meisten ARIA-H waren asymptomatisch; symptomatische ARIA-H traten bei 0,8 % (6/757) der mit Lecanemab behandelten Patienten und bei 0,1 % (1/764) der Patienten unter Placebo auf.1 ARIA-H und ARIA-E können zusammen auftreten. ARIA-H, die mit ARIA-E auftraten, entwickelten sich in der Regel früh (innerhalb von 6 Monaten).2 Vereinzelte ARIA-H wurden während der gesamten Studie beobachtet.2 Isolierte ARIA-H (d. h. ARIA-H bei Patienten, bei denen nicht ebenfalls ARIA-E auftraten) traten im Zusammenhang mit Lecanemab nicht häufiger auf als unter Placebo.1
Gleichzeitige antithrombotische Behandlung1
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern wurde kein erhöhtes Risiko für ARIA oder intrazerebrale Blutungen beobachtet.1
Die meisten Expositionen gegenüber antithrombotischen Medikamenten in den klinischen Studien betrafen Acetylsalicylsäure.1 In den klinischen Studien war die Anwendung von Antithrombotika (Acetylsalicylsäure, andere Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien) bei Studienbeginn erlaubt, wenn der Patient eine stabile Dosis erhielt.
Wichtige Hinweise1:
Vorsicht ist bei Verabreichung von Antikoagulanzien oder Thrombolytika (z. B. gewebespezifischen Plasminogenaktivatoren) geboten, da das Risiko für intrazerebrale Hämorrhagien erhöht sein kann.
- Bei einer laufenden Therapie mit Antikoagulanzien ist der Beginn einer Behandlung mit Lecanemab kontraindiziert.1
- Bei einer akuten Indikation für Antikoagulation (z. B. arterielle Thrombosen, akute Lungenembolien oder andere lebensbedrohliche Indikationen) ist die Behandlung mit Lecanemab zu unterbrechen und kann erst wieder eingesetzt werden, wenn eine Antikoagulation medizinisch nicht mehr indiziert ist.1
- Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist zulässig.1
- Die duale Thrombozytenaggregationshemmung ist keine absolute Kontraindikation aber eine Nutzen-Risiko Abwägung3
- Die Anwendung von Thrombolytika ist zu vermeiden, außer bei unmittelbar lebensbedrohlichen Indikationen ohne alternative Therapie (z. B. Lungenembolie mit hämodynamischer Beeinträchtigung), wenn der Nutzen die Risiken überwiegen könnte.1
- ARIA können fokale neurologische Defizite verursachen, ähnlich denen, die bei einem ischämischen Schlaganfall beobachtet werden.1 Eine klare Differenzierung zwischen ARIA und Hirnischämie sind nur mittels MRT möglich.3
Dauer der Therapie1
Überprüfung alle 6 Monate der kognitiven Funktion und Beurteilung der klinischen Symptome.
Die Behandlung mit Lecanemab sollte beendet werden, wenn eine Progression zu einer moderaten Alzheimer-Krankheit stattgefunden hat. Die Einschätzung liegt beim behandelnden Arzt.